 |
|
Αντοχή στα αντιρετροϊκά φάρμακα Είναι γνωστό ότι η αντιρετροϊκή αγωγή έχει συμβάλλει σημαντικά στην παράταση της επιβίωσης των HIV οροθετικών ασθενών. Για το λόγο αυτό είναι πρωτίστης σημασίας η διασφάλιση της επιτυχούς αντιρετροϊκής αγωγής στην πορεία του χρόνου. ‘Ενα από τα κύρια προβλήματα που μπορεί να επηρεάσουν την επιτυχία της αντιρετροϊκής αγωγής είναι η ανάπτυξη αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα 1. Με το όρο «ανάπτυξη αντοχής» στα αντιρετροϊκά φάρμακα, εννοούμε την παραγωγή στελέχη του ιού, στα οποία η παρούσα αντιρετροϊκή αγωγή δεν είναι αποτελεσματική. Τα στελέχη αυτά πολλαπλασιάζονται με γρήγορους ρυθμούς με τελικό αποτέλεσμα την αύξηση τού ιικού φορτίου και τη μείωση ι των CD4 κυττάρων. Ποιος είναι ο μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής? Ο HIV χαρακτηρίζεται από μεγάλη ταχύτητα πολλαπλασιασμού. Υπολογίζεται ότι περίπου 1012 (1 τρισεκατομμύριο) νέα αντίγραφα του ιού παράγονται κάθε μέρα. Το γεγονός αυτό, καθώς και επίσης ότι ο ιός για να πολλαπλασιαστεί αντιγράφει το RNA του σε DNA μέσα στο ανθρώπινο κύτταρο-στόχο, έχει ως αποτέλεσμα η διαδικασία της αντιγραφής και του πολλαπλασιασμού του να είναι επιρρεπής σε λάθη 1,2. Λάθη στη μεταγραφή έχουν ως αποτέλεσμα τη δημιουργία μεταλλάξεων-δηλαδή τυχαίων αλλαγέών στο ιικό γενετικό υλικό. Λόγω των υψηλών ποσοστών αναπαραγωγής και μεταλλάξεων, υπάρχουν πάντα πολλές διαφορετικές παραλλαγές του ιού και έτσι, συχνά αναφερόμαστε σε «διαφορετικά στελέχη» του ιού. Η πιο συχνά απαντούμενη μορφή του ιού πριν την έναρξη της αντιρετροϊκής αγωγής, ονομάζεται «άγριος τύπος» του ιού (wild type) Τα αντιρετροϊκά φάρμακα έχουν σχεδιαστεί έτσι ώστε να μπορούν να συνδέονται σταθερά σε κάποιο τμήμα του ιού. Αν η μετάλλαξη που έχει συμβεί αλλάζει σημαντικά το τμήμα αυτό, τότε το αντιρετροϊκό φάρμακο δεν μπορεί να συνδεθεί και συνεπώς το καθίσταται ανενεργό. Αυτό το στέλεχος του ιού είναι «ανθεκτικό» στη δράση του αντιρετροϊκού φαρμάκου. Οι αλλαγές-μεταλλάξεις που «επιλέγονται» υπό την παρουσία του αντιρετροϊκού φαρμάκου είναι αυτές που μειώνουν την ευαισθησία στο φάρμακο. Τα στελέχη του ιού που έχουν αυτές τις μεταλλάξεις «επιβιώνουν» και τελικά επικρατούν έναντι του αγρίου τύπου. Ποια είναι τα τεστ ανίχνευσης της αντοχής? Η γονοτυπική δοκιμασία μπορεί να γίνει γρήγορα, και τα αποτελέσματα μπορεί να ληφθούν μέσα σε 1-2 εβδομάδες. Σε σύγκριση με το γονότυπο, ο φαινότυπικός έλεγχος θεωρείται πιο άμεση μέτρηση της ευαισθησίας του ιού σε ένα δεδομένο αντιρετροϊκό φάρμακο. Ωστόσο, υπάρχει ο περιορισμός τους κόστους, της χρονικής διάρκειας της εξέτασης και των περιορισμένων εργαστηρίων που μπορούν να κάνουν τις φαινοτυπικές εξετάσεις. Δυστυχώς, μπορεί να αναπτυχθούν ανθεκτικά στελέχη σε αντιρετροϊκά που δεν έχουν ποτέ ληφθεί από έναν ασθενή. Αυτό μπορεί να συμβεί με δύο τρόπους: 1.O ασθενής να μολύνθηκε με στέλεχος ιού που ήταν ήδη ανθεκτικό σε κάποια φάρμακα Η διασταυρούμενη αντοχή είναι πολύ συχνή στην κατηγορία των μη-νουκλεοσιδικών αναλόγων της ανάστροφης μεταγραφάσης, με αποτέλεσμα μια μετάλλαξη να μειώνει την ευαισθησία σε όλα τα φάρμακα της ίδιας θεραπευτικής κατηγορίας. Διασταυρούμενη αντοχή υπάρχει επίσης μεταξύ των αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης και, σε μικρότερο βαθμό, μεταξύ των αναστολέων πρωτεάσης. Υπάρχει περίπτωση στα αποτελέσματα του γονοτυπικού ελέγχου να μην αναγράφονται όλες οι μεταλλάξεις που υπάρχουν? Αν έχει σταματήσει η λήψη ενός αντιρετροϊκού φαρμάκου και κατά συνέπεια δεν υπάρχει η πίεση επιλογής από αυτό, τότε τα ανθεκτικά στελέχη του ιού στο φάρμακο αυτό μειώνονται και ενδεχομένως ο πληθυσμός τους να είναι κάτω από το όριο ανίχνευσης. Ετσι, κατά το γονοτυπικό έλεγχο δεν ανιχνεύονται. Ομως τα στελέχη αυτά δεν εξαφανίζονται. Εχουν την ικανότητα να κρύβονται μέσα στα λεμφοκύτταρα και αν επαναληφθεί η χορήγηση του συγκεκριμένου φαρμάκου, ο πληθυσμός των ανθεκτικών στελεχών θα αυξηθεί και πάλι. Για το λόγο αυτό, κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων του γονοτυπικού ελέγχου πρέπει να λαμβάνεται πάντα υπ’ όψη και το πλήρες ιστορικό των σχημάτων της αντιρετροϊκής αγωγής που έχουν ληφθεί από τον ασθενή κατά το παρελθόν.
Αν και υπάρχουν περισσότερα από 20 αντιρετροϊκά φάρμακα που κυκλοφορούν, σε
Η πρόληψη της αντοχής βασίζεται
Βιβλιογραφικές αναφορές 1. Clavel F, Hance AJ. HIV Drug Resistance. NEJM. 2004;350:1023-1035. |
